Ukrain- eine pharmazeutische Kriminalgeschichte

Der Kampf um eine alternative Krebstherapie, den der aus dem ehemaligen Galizien stammende österreichische Chemiker Wassil J. Novicky seit Jahren führt, geriet im Lauf der Zeit zu einer wahren Kriminalgeschichte der Verhinderung; zumindest sieht es Herr Novicky und seine Anhänger so. (Lit.: http://www.amazon.de/dp/3854850379?tag=wwwspiritprojde&link_code=as3&creativeASIN=3854850379&creative=9386&camp=2514

Novicky entwickelte ein Präparat, von dem er überzeugt ist, dass es die bisherige Krebstherapie entscheidend verändern kann: Die Substanz, die aus dem Schöllkraut gewonnen wird, sei ungiftig und soll das bisher erste Krebsheilmittel sein, das die bösartigen Zellen zum Absterben bringt, ohne die gesunden zu schädigen. Es habe keine belastenden Nebenwirkungen und wirke regulierend auf das Immunsystem. Vor fast einem Vierteljahrhundert habe Novicky beim Gesundheitsministerium in Österreich um die behördliche Zulassung seines Arzneimittels angesucht; seither sehe er sich den Mühlen der Bürokratie und dem Netzwerk der mächtigen Pharmaindustrie ausgeliefert. Von rechtswidriger Delogierung, Diebstählen aus seinem Labor, Abhören des Telefons, „irrtümlichen“ Steuerforderungen in Millionenhöhe bis zur Morddrohung, der die Staatspolizei nachging, reiche die Palette.

Selbst das ZDF Fernsehmagazin Mona Lisa beschäftigte sich mit dieser Substanz bzw. ihrer vermeintlichen Verhinderung:http://www.youtube.com/watch?v=TZuQeyklXLw http://www.youtube.com/watch?v=KmYtu9rhA4k&feature=related

Beim Abbrechen der behaarten Stängel oder Einreißen der Blätter des Schöllkrauts tritt aus gegliederten Milchröhren ein gelb-oranger Milchsaft zum Vorschein. Der giftige Saft hat einen scharfen, bitteren und sehr unangenehmen Geschmack. Das Schöllkraut enthält eine Reihe von Alkaloiden, von denen über 20 isoliert und chemisch identifiziert wurden. Die wichtigsten sind Berberin, Chelerythrin, Chelidonin, Coptisin, Spartein, Chelidoxanthin und Sanguinarin. Die Alkaloide sind sowohl in den oberirdischen Teilen der Pflanze wie auch in der Wurzel vorhanden. Im Herbst konzentrieren sie sich in der Wurzel, die dann hochgiftig wird. Schöllkrautextrakte wirken in-vitro antiviral, antibakteriell, antimykotisch und schwach zytotoxisch,was auf den Gehalt an Chelidonin, Coptisin und Protopin zurück geführt wird, auch Chelerythrin und Sanguinarin wirken zytotoxisch. In vivo wurde eine schwache Wirkung gegen Influenzaviren festgestellt. Die verschiedenen Chelidoium-Alkaloide, Flavone und Bitterstoffe wirken vor allem auf Leber und Galle: Bei innerlicher Anwendung von Schöllkrautextrakten fördern sie den Gallenfluss, regen die Leberfunktion an und haben eine entkrampfende Wirkung. Schöllkrautextrakte wirken ferner schwach entzündungshemmed (antiphlogistisch) und analgetisch. In der Volksmedizin wird der Saft der Pflanze äußerlich bei Hauterkrankungen wie Warzen verwendet, entweder nativ oder als Salbe („Glaucionsalbe“). Als Wirkprinzip werden eiweißauflösende (proteolytische) und antivirale Mechanismen diskutiert. Der Saft sowie die Salbe wirken stark reizend. Das Verschlucken der Pflanze führt in größeren Mengen zu schweren Reizungen des Magen-Darm-Traktes. Entsprechend äußern sich die Symptome in Brennen, Schmerzen, Erbrechen, blutigen Durchfällen und Kreislaufstörungen. In schweren Vergiftungsfällen kann es zum Tod durch Kreislaufversagen kommen. Schöllkraut steht auch im Verdacht, toxische Leberschäden (Hepatitis, Cholestase bis hin zum Leberversagen) hervorzurufen. Dem Schöllkraut wurden bereits im Altertum große Heilkräfte zugeschrieben. Im Mittelalter interpretierte man den Namen Chelidonium als caeli donum= Himmelsgeschenk. Das Schöllkraut war Sinnbild für ein ausgeglichenes Leben. Die Alchemisten versuchten aus der Wurzel Gold herzustellen. Daher rühren die Namen Goldkraut und Goldwurz. Nach der Signaturenlehre verwendete Paracelsus das Schöllkraut gegen Gelbsucht. In der chinesischen Kräutermedizin ist das Schöllkraut ebenfalls hoch angesehen.

Lit: Wikipedia (http://de.wikipedia.org/wiki/Sch%C3%B6llkraut)

Der Hersteller führt eine beeindruckende Liste von therapeutischen Erfolgen mit Ukrain an:

– in mehr als 70 % vollständige Remission von Prostatakrebs – einige Patienten mit metastasierendem Brustkrebs  lebten ohne weiteren Befund mehr als 25 Jahre dank einer Ukrain-Monotherapie
– einige Patienten mit metastasierendem Darmkrebs lebten ohne weiteren Befund mehr als 20 Jahre dank einer Ukrain-Monotherpaie
– beste Therapie für Kinder mit Krebs, da die therapeutische Dosis von Ukrain keine Nebeneffekte zeigen

Diese Effekte sollen von den folgenden Forschergruppen an mehr als 100 Krebslinien und 9 normalen Zelllinien überprüft und untersucht worden sein: National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA EORTC Rochester University, USA Eberhard-Karls-University Tubingen, Germany Instituto Nacional de Cancerologia, Mexico City, Mexico

Und nach Herstellerangaben ist Ukrain in vielen Ländern schon als Krebsmedikament zugelassen. Aufgezählt werden folgende illustre Länder:

UKRAINE 2008 – #UA/9110/01/01 2003 – #3641, 1998 – #3641
GEORGIA 2008 – #461/o, 1999 – #002861
UNITED ARAB EMIRATES 2007 – #4987-6179-1-C2
MEXICO 2005 – #036M2005 SSA
TUNISIA 2010 – #U.PH.M/1145
AZERBAIJAN 2000 – #00267
TAJIKISTAN 2000 – #000568
TURKMENISTAN 2000 – #0001707
BELARUS 1995 – #1330-95

Wir lesen nach: Dieser malignozytolytische Effekt von Ukrain bei Prostatakrebs bestätigte sich in klinischen Forschungen. 74 Patienten mit Prostatakarzinomen unterzogen sich einer kontrollierten Studie an der Villa Medica Klinik (Edenkoben, Deutschland). Diese Patienten wurden bereits mit allen gängigen Standardtherapien behandelt, und aufgrund mangelndem Erfolg blieben keine konventionellen Behandlungsmethoden mehr übrig. Sie wurden mit Ukrain behandelt und teilweise gleichzeitig mit Hyperthermie, und die folgenden Resultate wurden erhalten: vollständiges Tumorverschwinden in 73 % der Fälle und partielle Remission in 22 %,; nur 5 % zeigten keinen Erfolg. Cordes und Mitarbeiter von der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Deutschland, untersuchten die Effekte von Ukrain auf die Zellüberlebensrate, Änderung des Zellcyclus und Induktion der Apoptose ohne und in Kombination mit Bestrahlung (IR). Ukrain modulierte die Strahlentoxizität von menschlichen Krebszelllinien und beschützte normale Zellen vor der Bestrahlung. Die Kombination von Ukrain mit IR ergab eine erhöhte Toxizität in CCL-221 und U-138MG Zellen, aber nicht in MDA-MB-231 und PA-TU-8902 Zellen. Ein radioprotektiver Effekt wurde in normalen menschlichen Haut- und Lungenfibrolasten gefunden (Cordes et al, 2002, verwendeten menschliche Zelllinien: Brustkarzinom MDA-MB-231, Pankreaskarzinom PA-TU-8902, Kolorektalkrebs CCL-221, Glioblastom U-138MG, Hautfibrolasten HSF1, HSF2 und Lungenfibrolasten CCD32-LU). Cordes N, Plasswilm L, Bamberg M, Rodemann HP (2002): Ukrain, an alkaloid thiophosphoric acid derivative of Chelidonium majus L. protects human fibroblasts but not human tumour cells in vitro against ionizing radiation. International journal of radiation biology 78(1):17-27 90

Patienten mit histologisch verifiziertem fortgeschrittenen Pankreaskrebs wurden in einer kontrolliert randomisierten Studie von Prof. Beger und Team an der Universität Ulm, Deutschland, behandelt. Patienten der Gruppe A erhielten Gemcitabin 1000 mg/m2 (Gemcitabin ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Cytidin. Es wird als Zytostatikum in der Chemotherapie verwendet), in Gruppe B 20 mg Ukrain, und diejenigen in Gruppe C erhielten 1000 mg/m2 Gemcitabin gefolgt von 20 mg Ukrain per Woche. Die Überlebensraten nach sechs Monaten betrugen 26 % in Gruppe A, 65 % bei Gruppe B und 74 % in Gruppe C. Die Ergebnisse zeigten, dass bei inoperablen fortgeschrittenen Pankreastumoren die Überlebensraten sich verdoppelten wenn Ukrain in Kombination mit Gemcitabin verwendet wurde. (Lit.: Gansauge 2002; http://www.springerlink.com/content/rgu31qkawkbmmqfw/?MUD=MP).

Die Patienten wurden nach Abschluss der Studie weiter beobachtet und es zeigte sich, dass Ukrain gut toleriert wurde und ohne Probleme allen Patienten verabreicht werden konnte. Ukrain erbrachte eine signifikante Steigerung der Überlebensrate im Vergleich zu einer Therapie mit Gemcitabin allein. Eine kombinierte Therapie mit Gemcitabin und Ukrain zeigte kein Vorteile gegenüber einer Monotherapie mit Ukrain. Die längste Überlebenszeit in der Gemcitabingruppe betrug 19 Monate, 21 Monate in der Gemcitabin + Ukraine -Gruppe, und in der Ukrain Gruppe war ein Patient auch nach 20 Monaten immer noch am Leben. Die Autoren folgerten: „ Als Resultat dieser Studie empfehlen wird dringend die Behandlung von fortgeschrittenem Pankreaskrebs mit Ukrain“ (Lit.: Gansauge 2003,http://www.ukrain.ua/enclosures/15_beger2.pdf ).

Neuere klinische Studien derselben Gruppe ergab neuerliche Vorteile der kombinierten Therapie mit Ukrain und Gemcitabin. Die rückschlagsfreie Überlebenszeit betrug 21.7 Monate, die durchschnittliche Überlebenszeit 33.8 Monate, was deutlich besser ist als die Ergebnisse von früheren Studien, z.B. 20.4 Monate der Studie von Kurosaki et al, 2004 (Lit:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15143880). Die aktualisierten Überlebensraten betrugen 86.7 % nach einem Jahr, 76.6 % nach 2 Jahren, 46.7 % nach drei Jahren und 23.3 % nach fünf Jahren. Wiederum stärkt diese Publikation den Effekt und die Sicherheit des Gebrauchs von Ukrain, indem es die deutliche Verlängerung der Überlebenszeit zu früheren Studien zeigt (Lit.: Gansauge 2007, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17591092)

Kontroverse

Leider gibt es aber auch bei diesem alternativen Heilmittel Zweifel und Kontroversen. Zum ersten wirft das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) dem einstigen Direktor der Abteilung für Allgemeine Chirurgie am Universitätsklinikum Ulm, Prof. Beger, Wissenschaftsmanipulation in schwerem Fall vor. Das deutsche Bundesgesundheitsministerium beauftragte das BfArM, Studien zu Ukrain zu untersuchen. Das BfArM stellte in zwei Arbeiten Begers (Gansauge F, Ramadani M, Pressmar J et al. NSC-631570 (Ukrain) in the palliative treatment of pancreatic cancer. Results of a phase II trial. Langenbecks Arch Surg. 2002;386:570–4. PMID 11914932 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914932?dopt=Abstract); Gansauge F, Ramadani M, Schwarz M et al. The clinical efficacy of adjuvant systemic chemotherapy with gemcitabine and NSC-631570 in advanced pancreatic cancer;Hepatogastroenterology. 2007;54:917-20. PMID 17591092(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17591092?dopt=Abstract) „14 kritische und 8 schwerwiegende Mängel“ fest. Mehrere Forscher hätten Daten „gezielt zugunsten einer Überlegenheit des Ukrain“ beeinflusst. Der Hersteller habe erhebliche Sach- und Drittmittel geliefert. Der Beschuldigte bestreitet dies (Lit: Der Spiegel v. 20. September 2008: Berühmter Chirurg soll wissenschaftliche Studien manipuliert haben. Spiegel 39/2008.)

Die Glaubwürdigkeit der Studie aus dem Jahre 2002 war jedoch schon früher in Zweifel gezogen worden. (Ernst E, Schmidt K. Ukrain – a new cancer cure? A systematic review of randomised clinical trials. BMC Cancer. 2005;5:69. PMID 15992405; Arzneimittelbrief. Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain.. AMB. 2002;36:39a.)

Dazu schreibt der Hersteller:

Anmerkung von Nowicky Pharma:

Die Angelegenheit Studie von Prof. Beger liegt bei Gericht, da der Professor geklagt hat. Daher wird hiezu keine Stellungnahme abgegeben. Das Gericht wird die Sache klären.Unwahr ist, daß der Hersteller (an Prof. Beger) erhebliche Sach- und Drittmittel geliefert habe. Die Studie wurde 1999 begonnen, 2001 beendet und 2002 veröffentlicht. In der Arbeit steht deutlich: „Die Phase-II-Studie wurde mit Forschungsmitteln der Universität Ulm finanziert. Die Studienmedikation wurde teilweise vom Hersteller zur Verfügung gestellt. Es fand ein neutrales externes Studienmonitoring statt, die statistische Auswertung führte die Abteilung Biometrie der Universität Ulm durch.“ Prof. Beger war sich der Problematik der Hilfe für an Pankreaskrebs Erkrankten bewusst und hat eine Stiftung für Pankreaskrebs gegründet. Nachdem sich Prof. Beger zunächst bei in vitro Versuchen mit Ukrain überzeugt hatte, dass Ukrain wirksam und in einer präklinischen Studie die Unbedenklichkeit des Produktes feststellte, hat er eine klinische Studie initiiert. Prof. Beger wurde auf Grund der zahlreichen Publikationen und der Präsentationen bei wissenschaftlichen Kongressen auf Ukrain aufmerksam und hat als erster Wissenschafter in der westlichen Welt dessen Potential erkannt. Aus Dankbarkeit hat Nowicky viel später für seine Stiftung EUR 15.000 überwiesen. Studien kosten Millionen Euro, würde Nowicky über dieses Geld verfügen, würde er auch Millionen hergeben, um die Stiftung zu unterstützen.

Wie erwähnt, widmete sich auch das Nachrichtenmagazin der Spiegel dieser Angelegenheit (Lit.: Der Spiegel (20. September 2008). Berühmter Chirurg soll wissenschaftliche Studien manipuliert haben. Spiegel 39/2008.), was aber prompt eine Gegendarstellung nötig machte:

Im SPIEGEL Nr. 39 vom 22.09.2008 wurde auf Seite 144 f. ein Bericht unter der Überschrift „Falsche Hoffnungen“ veröffentlicht, in dem ich erwähnt werde. In dem Bericht heißt es, ich hätte in der ZDF-Sendung „Mona Lisa“ die lebensverlängernde Wirkung des Mittels Ukrain würdigen dürfen. Soweit hierdurch der Eindruck erweckt wird, dass ich Ukrain eine lebensverlängernde Wirkung bescheinigt hätte, stelle ich fest: Eine solche Aussage habe ich nicht getroffen.
Ulm, 16. Oktober 2008
Prof. Dr. Dr. h. c. Hans G. Beger

Was genau an dieser Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain an der Universitätsklinik Ulm bemängelt wird, führt der „Arzneimittelbrief“ folgendermaßen aus:

Wir hatten Ende des vergangenen Jahres unsere Leser auf eine ungewöhnliche Pressemitteilung Ulmer Chirurgen hingewiesen, in der über die Wirksamkeit von Ukrain in der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms berichtet wurde (vgl.AMB 2001, 35, 87). Inzwischen wurden die Ergebnisse dieser Studie publiziert und können kritisch analysiert werden (Gansauge, F., et al.: Langenbeck’s Arch. Surg. 2002, 386, 570). Diese von Allgemeinchirurgen der Ulmer Universitätsklinik geplante und von August 1999 bis Juni 2001 monozentrisch durchgeführte, prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-II-Studie sollte die Wirksamkeit von Gemcitabin (Gemzar; Arm A) mit Ukrain (NSC-631570; Arm B) und einer Kombination von Gemcitabin plus Ukrain (Arm C) vergleichen. Als Begründung für die Phase-II-Studie wurden von den Autoren vielversprechende Kasuistiken über antitumorale Wirkungen von Ukrain bei verschiedenen Krebserkrankungen und als Endpunkt das Gesamtüberleben genannt. Insgesamt wurden in jeden Behandlungsarm 30 Patienten randomisiert und das Ansprechen auf die Therapie mittels bildgebender Verfahren 3, 6, 9 und 12 Monate nach Beginn der Studie ausgewertet. Zusätzlich wurden die „Lebensqualität“ und der Verlauf des Tumormarkers CA19-9 analysiert. Alle für die Interpretation der Ergebnisse erforderlichen statistischen Angaben (z.B. primäre und sekundäre Zielkriterien, Fallzahlschätzung, Art der Randomisation, der für den Vergleich der Überlebenszeiten benutzte statistische Test, „Intention-to-treat“-Analyse, Rekrutierungs- und Nachbeobachtungszeit) fehlen vollständig (vgl. AMB 1991, 25, 49 und 2001, 35, 46). Die in den Arm A randomisierten Patienten waren im Mittel 5,5 Jahre älter als im Arm C und das männliche Geschlecht überwog im Arm A (73%), insbesondere im Vergleich zu Arm B (53%), so daß die Randomisierung sicher nicht optimal erfolgte. In jedem Therapiearm unterbrachen 2 Patienten die Therapie, ohne daß hierfür Gründe genannt werden. Als wichtigstes Ergebnis der Studie wurde von den Autoren die Verlängerung des medianen Überlebens in Arm B (Ukrain: 7,9 Monate) und Arm C (Gemcitabin plus Ukrain: 10,4 Monate) gegenüber Arm A (Gemcitabin: 5,2 Monate) genannt, wobei in Arm B und C z.T. signifikant mehr Zyklen der Therapie (5,6 bzw. 6,8) im Vergleich zu Arm A (3,8) verabreicht wurden. Die Therapie wurde von allen Patienten angeblich gut vertragen. Bei jeweils 2 Patienten der Arme B bzw. C traten Tumorblutungen auf, die angiographisch-interventionell behandelt werden mußten, und die die Autoren zur Empfehlung veranlaßten, daß die „Tumorbehandlung mit der potenten Substanz NSC-631570 unter medizinischer Kontrolle erfolgen sollte“. Signifikante Unterschiede in der „Lebensqualität“ und im Verlauf der Tumormarker ergaben sich 3 Monate nach Therapiebeginn nicht.
Der „Senior Author“ der Studie fungiert zugleich als verantwortlicher Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift Langenbeck’s Archives of Surgery, in der diese fragwürdige Publikation erschienen ist. Für das „Monitoring“ der Studie war nach Angaben im Studienprotokoll, das uns vorliegt, der wissenschaftliche Direktor der Firma Medi Scene verantwortlich, der zugleich Erstautor der Studie und stellvertretender Herausgeber der chirurgischen Zeitschrift ist. Ob angesichts dieser Interessenkonflikte eine unabhängige Durchführung und Auswertung der Studie sowie ein korrektes Peer-review-Verfahren gewährleistet war, muß bezweifelt werden.
Fazit:
Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie zur palliativen Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms, die eine Verlängerung der Überlebenszeiten durch Ukrain bzw. Ukrain plus Gemcitabin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin ergeben hat, sind auf Grund schwerwiegender Mängel in Planung, Durchführung und statistischer Auswertung nicht aussagekräftig. Es ist äußerst bedenklich, daß die Ethikkommission einer renommierten deutschen Universität dieser Studie ein positives Votum erteilt hat und Chirurgen der Universität Ulm diese qualitativ mangelhafte Studie publiziert haben. An der Empfehlung (vgl. Dt. Ärztebl. 2001, 98, B354) verschiedener deutscher Fachgremien (z.B. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Deutsche Krebsgesellschaft e.V.), Ukrain bei Tumorpatienten nicht einzusetzen, wird diese Studie mit Sicherheit nichts ändern.
Lit.: http://www.der-arzneimittelbrief.de/_anfang/Artikel.aspx?J=2002&S=39a Arzneimittelbrief. Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain.. AMB. 2002;36:39a.

Auch einige russische Studien über Ukrain liegen vor, allerdings sind diese wissenschaftlich nicht exakt durchgeführt worden bzw. die Rückschlüsse der Autoren sind schwer nachvollziehbar.

Es gibt nur wenige, zudem methodisch fragwürdige, prospektiv-randomisierte Studien. Die Autoren einer britischen Literaturübersicht aus dem Jahr 2005 halten die bisherigen Wirkungsnachweise für unzureichend und sprechen sich gegen die Anwendung aus (Ernst E, Schmidt K (2005): Ukrain — a new cancer cure? A systematic review of randomised clinical trials, BMC Cancer. 2005; 5: 69. doi: 10.1186/1471-2407-5-69 )

Ein Vergleich von Ukrain mit Schöllkrautextrakten und Thiotepa an der Kinderklinik in Münster zeigte, dass Ukrain im Reagenzglas gegen einen bestimmten Tumor (Ewing-Sarkom) nicht wirksamer war als herkömmliche bekannte Zytostatika (Lanvers-Kaminsky C, Nolting DM, Köster J, Schröder A, Sandkötter J, Boos J (2006): In-vitro toxicity of Ukrain against human Ewing tumor cell lines. Anticancer Drugs 17(9):1025-30)

Merkwürdigkeiten und Ungeklärtes ergibt sich auch hinsichtlich der Struktur bzw. des postulierten Wirkmechanismus.

Gemäß einer Patentschrift soll es sich bei dem Wirkstoff um eine halbsynthetisches Konjugationsprodukt aus dem bekannten Zytostatikum Thiotepa und Schöllkrautalkaloiden handeln (Nowicky W. (2002). Process for reacting alkaloids and use of reaction products in the preparation of medicaments. WO 03/041721) . Ein Eintrag in der PubChem-Datenbank zeigt ein Konjugationsprodukt von Thiotepa mit drei Chelidonin-Molekülen. Nach der im „Drugs of the Future“ 1993 publizierten Struktur wurde das alkylierende Thiotepa unter Öffnung der 3-Aziridinringe über die Ethylgruppen mit dem Alkaloid-Stickstoff von drei Molekülen Chelidonin verbunden.

Eine massenspektroskopische Untersuchung an der Universität Tübingen fand jedoch weder Thiothepa noch Thiothepaverbindungen in Ukrain. Das Produkt bestand vielmehr aus einem Gemisch von Alkaloiden des Schöllkrauts (Chelidonium majus): Hauptbestandteile waren Protopin, Chelidonin, Allocryptopin, Sanguinarin und Chelerythrin. (Habermehl D, Kammerer B, Handrick R et al. Proapoptotic activity of Ukrain is based on Chelidonium majus L. alkaloids and mediated via a mitochondrial death pathway. BMC Cancer. 2006;6:14. PMID 16417634) Eine ähnliche Vermutung wurde bereits im Jahre 2000 durch eine südafrikanische Arbeitsgruppe geäußert (Panzer A, Joubert AM, Eloff JN et al. Chemical analyses of Ukrain, a semi-synthetic Chelidonium majus alkaloid derivative, fail to confirm its trimeric structure. Cancer Lett. 2000;160:237-41. PMID 11053654).

Eine Gegendarstellung von Nowicky Pharma erfolgte nicht. Ob standardisierte Extrakte des Schöllkrauts für die Herstellung von Ukrain eingesetzt werden, ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob die Zusammensetzung von Ukrain seit seiner Erstbeschreibung konstant geblieben ist.

Eine Ampulle Ukrain zur parenteralen Anwendung enthält 5 mg Chelidonium majus L.-Alkaloid-Thiophosphorsäurederivat (in 5 ml bidest. Wasser).

Schöllkraut (Chelidonium majus) wird auch von Maria Treben in ihrer “Apotheke Gottes” aufgeführt, allerdings nicht als ausschließliches Krebsmedikament. Sie nennt die Pflanze blutreinigend und blutbildend, und sie sei im Verein mit Brennesseln und Holunderschossen bei Leukämie anzuwenden. Außerdem sei es bei grauem Star und Sehschwäche indiziert. Als Tumor nennt sie vor allem Hautkrebs, der mit dem Saft der Schöllkrautpflanze bestrichen werden solle. (Lit.: Maria Treben, Gesundheit aus der Apotheke Gottes, S. 48, Ennsthaler-Verlag (1998))

Verschwörungstheorien

Es gibt Verschwörungstheorien, die die Ukrainvertreter sowohl als Täter als auch Opfer sehen wollen. Die ersteren bemerken, dass viele prominente Anwender von Ukrain der Sekte Scientology angehören sollen (z.B. die österreichischen Ärzte Thomas Kroiss (http://www.dr-kroiss.at) und Peter Kadan.) Der Hersteller dagegen beklagt, dass er 2004 gar für den Nobelpreis für Chemie nominiert wurde, aber aus unergründlichen Gründen übergangen worden sei, da die Unterlagen beim Komitee in Schweden nie eingegangen, sondern verschwunden seien. Die Nominierung des ukrainischen Forschers Dr. Wassil Nowicky mit zwei weiteren ukrainischen Forschern, Dr.Anatoliy Potopalsky, Kiew, Ukraine und Dr.Maria Olievaska, Lviev, Ukraine (Lit.:http://www.ukrin.com/docs/nobel_letter.pdf) durch Prof.Dr.med, Leonid Nefyodov, Zweiter Leiter der Abteilung für Biochemie der Universität Grodno (Weissrussland), als einer der vielen Verantwortlichen für die Einreichung von ihnen als geeignet erscheinenden Kandidaten kam, wenn man demselben Schreiben glaubt, nie in Schweden an (http://www.ukrin.com/de/nobel-preis):

„Bei der Einreichung der Unterlagen, in denen ich Sie zum Nobelpreis für Chemie vorschlug, gab es viele Unstimmigkeiten. Insgesamt sandte ich die Unterlagen mehrmals ein, doch nie kamen sie beim Nobelpreis Komitee an. Als man diesbezüglich dort anrief, wurde mitgeteilt, dass in der hundertjährigen Geschichte der Nobelpreisvergabe so ein Verschwinden der Unterlagen noch nie vorgekommen ist. So kam es dazu, dass in der Sparte Chemie nicht Sie, sondern zwei Biologen aus Israel Aaron Ciechanover und Avram Hershko sowie Irwin Rose – ein Biologe aus USA – den Nobelpreis zugesprochen erhielt.„

Der Nobelpreis 2004 ging an Aaron Ciechanover, Avram Hershko, beide vom Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Israel, und Irwin Rose (78 Jahre), University of California, Irvine, USA; die Forscher entdeckten einen der wichtigsten Zyklen in Zellen, den des regulierten Proteinabbaus. Es ist uns nicht bekannt, für welche Arbeit Hewrr Novicky genau für den Nobelpreis vorgeschlagen worden wäre, doch scheint er nicht an übermäßiger Bescheidenheit zu leiden, wenn er glaubt, irgendeine seiner Arbeiten sei wissenschaftlich bedeutender als die Arbeiten, die 2004 tatsächlich für nobelpreiswürdig erklärt wurden. Da Herr Novicky auch davon ausgeht, dass der israelische Geheimdienst Mossad ihn ermorden wollte, spielt die Tatsache für ihn, dass zwei israelischen Forscher der Nobelpreis 2004 zugesprochen wurde, sicherlich die entscheidende Rolle. Aus welchen Gründen allerdings Israel ein Interesse an der Ausschaltung Novicky haben sollte, wird nicht erwähnt.

Rechtlicher Status

Es gibt eine gemeinsame Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.:

Zur Anwendung des Präparates „UKRAIN“ in der Krebstherapie
Die AkdÄ und die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. wurden in letzter Zeit aus Fachkreisen wiederholt um Stellungnahme zum derzeit wieder stark beworbenen Präparat Ukrain hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei malignen Erkrankungen gebeten. Bereits 1989 hatte die AkdÄ kritisch über die nicht belegte Wirksamkeit dieses Mittels informiert (1).
Zusammensetzung
Ukrain ist ein semisynthetisches Mischpräparat aus Alkaloiden des Schöllkrautes und dem bekannten Zytostatikum Thiotepa. Eine Ampulle Ukrain zur parenteralen Anwendung enthält 5 mg Chelidonium majus L.-Alkaloid-Thiophosphorsäurederivat (in 5 ml bidest. Wasser) (2, 3). Nach der im „Drugs of the Future“ 1993 publizierten Struktur wurde das alkylierende Thiotepa unter Öffnung der 3-Aziridinringe über die Ethylgruppen mit dem Alkaloid-Stickstoff von drei Molekülen Chelidonin verbunden. Das Präparat enthält mehrere Alkaloide. Angaben über die Reinheit der Alkaloide, ob einzelne Bestandteile oder ein Gesamtextrakt verwendet werden, existieren nicht. In der oben genannten Dokumentation findet sich kein Hinweis auf eine Abgrenzung von Ukrain gegenüber den Einzelkomponenten (4).
Kosten

Die vorgeschlagene Dosierung beträgt 30 mg/m2 Körperoberfläche/Woche. Eine Behandlung mit Ukrain wird meistens mit 10 mg/d beziehungsweise 100 mg pro Therapiezyklus durchgeführt. Die Kosten hierfür betragen circa 5 000 bis 7 000 DM pro Woche (5).

Anwendungsgebiete/Nebenwirkungen
Ukrain wird vom Hersteller bei nahezu allen Tumoren (mit Ausnahme von Malignomen des ZNS), auch bei Präkanzerosen und unter Umständen bei benignen Tumoren empfohlen. Eine einheitliche Wirkungstheorie wird nicht vorgelegt (2). Man postuliert einen Krebszell-spezifischen Effekt der Alkaloide und immunologische Wirkungen (2). Thiotepa soll eine Carrierfunktion für diese Alkaloide hin zur Tumorzelle übernehmen. Eine selektive Gewebeanreicherung im Tumor für die nicht exakt beschriebene Koppelung von Thiotepa mit Schöllkrautalkaloiden ist eher unwahrscheinlich und keineswegs bewiesen. Verschiedene „Begleiterscheinungen“ wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Depressionen, Schlafstörungen und lokale Sensationen in Tumorgebieten werden als Ausdruck eines Wirkungsnachweises von Ukrain verstanden. Die Ursache hierfür soll in frei werdenden Tumorgewebstoxinen liegen. Zulassungsstatus Ukrain ist laut Auskunft des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte in der BRD nicht zugelas- sen. Außerhalb der EU scheint eine Zulassung als Arzneimittel zu existieren (Weißrussland), wobei die Datenlage zur Erlangung der Zulassung hier nicht exakt bekannt ist und möglicherweise den anerkannten EU-Standards nicht genügt. Die AkdÄ hat das Bundesministerium für Gesundheit (Bonn) um Aufklärung gebeten, ob für Ukrain in Weißrussland eine Zulassung besteht.

Entwicklung und Herstellung

Ukrain wurde von dem Ingenieur J. W. Nowicky entwickelt (Nowicky Pharma, Wien, Österreich). Das Herstellungsver-fahren ist in Österreich patentrechtlich registriert, die Konzession zur Herstellung von zur arzneilichen Verwendung bestimmten Stoffen ist beschränkt auf neue Salze von Alkaloidderivaten von Thiophosphorsäure. Der Standort 1040 Wien, Margaretenstraße 7, ist auf die Ausübung des Bürobetriebes beschränkt. Eine Zulassung von Ukrain als Arzneimittel liegt bisher auch in Österreich nicht vor. Vielmehr hat nach Erkenntnissen der AkdÄ das Österreichische Bundesministerium bis heute die Anwendung von Ukrain außerhalb einer klinischen Prüfung untersagt, da ein Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht und mangels vorgelegter Unterlagen auch keine Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden konnte. Wegen mangelhafter Datenlage ist laut Wissen der AkdÄ bisher Ukrain weder in Österreich noch in Deutschland zur klinischen Prüfung angenommen worden.
Internetpräsenz
Ukrain wird Ärzten und Privatpersonen im Internet (6) u. a. wie folgt vorgestellt: – zerstört Krebszellen durch Apoptosis, ohne jedoch gesunde Zellen anzugreifen – einfach in seiner Anwendung, in der therapeutischen Dosis ohne nennenswerte Nebenwirkungen – der zellteilende Effekt konzentriert sich nur auf die Zellen des Tumors, Zellen des gesunden Gewebes bleiben unbeeinflusst – Aktivierung hochwirksamer Immunmechanismen des Patienten – Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen, über welche der Tumor mit Nährstoffen versorgt wird, dadurch „Aushungern“ des Tumors – Unterdrückung der Bildung von Metastasen. Wissenschaftliche Beurteilung
Aus Sicht der AkdÄ und der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. reichen die bisher vorliegenden präklinischen Untersuchungen für den Einsatz des Präparates in der Klinik nicht aus. So ergaben die Analysen von zwei unabhängigen Instituten von Testungen der Wirksamkeit von Ukrain auf eine P-388 bzw. L-12 10 Leukämie der Maus zwar eine relativ geringe Toxizität des Präparates, aber keine antitumoröse Wirkung. Angeblich wurden, wie Nowicky auf dem 8. Mediterranean Congress of Chemotherapy in Athen im Jahre 1992 vortrug, vom NCI-Bethesda (USA) Untersuchungen mit dem Ukrain an 60 verschiedenen humanen Krebszelllinien der acht häufigsten humanen Tumorentitäten vorgenommen. Überraschenderweise hätten nahezu alle untersuchten Zelllinien eine Wachstumshemmung zwischen 50 und 100 Prozent erreicht. Die bisher vorliegenden klinischen Daten sind nicht verwertbar. Berichtet wird über „verschiedene positive Effekte“. Objektive Beurteilungskriterien wurden nicht verwendet. Die Studiengruppe „Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie“ der Schweizerischen Krebsliga schrieb 1995 in einer Zusammenfassung über Ukrain „nach sorgfältigem Studi- um der Literatur und anderer zur Verfügung stehender Informationen haben die Schweizerische Krebsliga und die Schweizerische Gesellschaft für Onkologie keine Beweise dafür, dass Ukrain eine Wirkung gegen Krebs beim Menschen hat. Sie raten von der Anwendung in der Krebsbehandlung ab“ (2). Nach 1995 liegen keine Ergebnisse vor, die zu einer anderen Bewertung dieses Präparates führen könnten.
Zusammenfassung

Eine einheitliche, wissenschaftlich plausible Theorie zur Wirkung des Präparates Ukrain existiert nicht, die vorliegenden präklinischen Daten rechtfertigen den Einsatz des Medikamentes selbst in der klinischen Prüfung nicht, und die bisher vorliegenden klinischen Berichte erlauben wegen fehlender objektiver Kriterien keine Beurteilung der Wirksamkeit. Die Beschreibungen sind sehr unscharf. Subjektive Empfehlungen werden als Beweis der Wirkung interpretiert. Häufig handelt es sich um Einzelfalldarstellungen. Es fehlen vollständig die gegenwärtig zu fordernden prospektiven randomisierten Studien. Für alle in der Bundesrepublik Deutschland zugelassenen und angewendeten Arzneimittel gilt der Grundsatz der Wirksamkeit, Sicherheit und Unbedenklichkeit. Nach den vorliegenden Daten muss allein schon der Wirksamkeitsnachweis angezweifelt werden. Dadurch erhebt sich auch die Frage nach der Sicherheit für den Patienten. Ein zum Beispiel nicht wirksames Arzneimittel ist für keinen Patienten, erst recht keinen Krebspatienten, sicher. Nimmt man alle Erkenntnisse zusammen, stellt sich auch die Frage nach der Unbedenklichkeit. Als bedenklich eingestufte Arzneimittel dürften in der BRD nicht zur Anwendung kommen. Die anwendenden Therapeuten möchten wir zu ihrer Sicherheit noch einmal darauf hinweisen, dass sie die alleinige Verantwortung für die Therapie tragen und diese Verantwortung auch für die Arzneimittelqualität von Ukrain gilt. Die AkdÄ und die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. lehnen den Einsatz von Ukrain als Medikament beim Menschen zurzeit mit aller Entschiedenheit ab. Nach Auffassung der AkdÄ ist die Werbung und die Anwendung bei Patienten aus Gründen der Arzneimittelsicherheit durch die zuständigen Behörden zu untersagen. Die Fragen zur Rechtmäßigkeit hinsichtlich der Werbung, des Vertriebes und der Verordnung von Ukrain in der Bundesrepublik müssen laut Auffassung der AkdÄ dringendst durch die zuständigen Aufsichtsbehörden geklärt werden. Es ist unbefriedigend, dass Ärzte (und betroffene Patienten) seit mehr als zehn Jahren zum arzneimittelrechtlichen Status des Ukrain nicht auf offizielle fundierte Stellungnahmen dieser Behörden zurückgreifen können.

Literatur
1. Wenn Patienten nach „Ukrain“ fragen: Dt Ärztebl 1989: A-2136 [Heft 30].
2. Ukrain – mit Schöllkraut-Alkaloiden und Thio-Tepa gegen Krebs: Schweiz. Krebsliga, Studiengruppe Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie, Markus C. Allewelt, Simon P. Hauser, Dokumentation Nr. 35D.
3. http://www.ukrin.com/Ukrainbook1/allgemeine%20 info.htm (11. 4. 2000)
4. Drugs of the Future, Volume 18, Number 5, 1993, Seite 1011–1015.
5. Der Arzneimittelbrief, Jahrg. 33, Nr. 8, Berlin, August 1999.
6. http://www.villamedica.de undhttp://www.ukrin.com (12. 10. 2000)

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233–237, 50931 Köln, Telefon: 02 21/40 04-5 19, Fax: -5 39, E-Mail:
akdae@t-online.de, Internet: www.akdae.de Deutsche Krebsgesellschaft e.V., Hanauer Landstraße 194, 60314 Frankfurt/ Main, Telefon: 0 69/63 00 96-0, Fax: 0 69/ 63 00 96-66, E-Mail: service@krebsgesellschaft.de, Internet: www.krebsgesellschaft.de Lit.: http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=26084

Eine umfassende Beschreibung veröffentlichte im Jahr 2006 die Schweizerische Studiengruppe für Komplementäre und Alternative Methoden bei Krebs (SKAK). (Lit.: http://www.swisscancer.ch/fileadmin/swisscancer/professionals/files/skak/06-08-Ukrain-D.pdf) welche unabhängig vom Hersteller, den Kriterien der Good Clinical Practice entsprechende klinische Studien vorschlägt, um Klarheit über die Wirksamkeit des Präparates zu schaffen.

Die österreichischen Behörden konstatierten 1995, dass Hersteller, Produktqualität, Inhaltsanalysen, Wirksamkeits-, Toxizitäts- und Haltbarkeitsprüfungen, klinische Prüfungen, galenische Zubereitung, Kennzeichnung und Gebrauchsinformationen von Ukrain nicht den arzneimittelrechtlichen Vorgaben entsprechen (Lit.:http://www.ukrin.com/docs/bescheid_02.06.1995.pdf)

Nowicky hat zahlreiche Klagen und Beschwerden eingelegt und glaubt an eine Verschwörung. So soll der Mossad 1996 versucht haben, ihn umzubringen. Das österreichische Gesundheitsministerium hatte bereits 1986 die Anwendung von Ukrain verboten. In einem Schreiben an die Österreichische Ärztekammer vom 25. Februar 1994 wird der Inhalt des Bescheids aus dem Jahr 1986 wiederholt: „Die Anwendung von Ukrain außerhalb einer klinischen Prüfung bleibt weiterhin untersagt.“

Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) warnte im August 2001 vor den Präparaten Galavit und Ukraine (Lit.: BfArM warnt vor den Präparaten „Galavit“ und „Ukrain“. Pressemitteilung des BfArM vom 23.08.2001): Die beiden als „Galavit“ und „Ukrain“ bekannten Produkte werden zur Zeit massiv z.B. im Internet beworben und zur Behandlung von diversen bösartigen Krebs-Erkrankungen, sowie weiterer schwerer Leiden, angepriesen. Beide Produkte sind in Deutschland und der übrigen Europäischen Union nicht zugelassen. Insbesondere Krebspatienten wird dringend geraten, sich nicht von unbegründeten Heilsversprechen verunsichern zu lassen. Sie sollten sich nur mit Arzneimitteln behandeln lassen, deren Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit im Rahmen eines Zulassungsverfahrens geprüft und für akzeptabel gehalten wurde.

Im November 2011 warnte das BfArM erneut vor der Anwendung (Lit.:Ukrain: BfArM warnt vor der Anwendung. Riskioinformation des BfArM vom 28.11.2011) , Im Februar 2012 wurde die Warnung noch einmal verschärft und das Präparat nun als bedenkliches Arzneimittel eingestuft (Ukrain: Neue Erkenntnisse hinsichtlich schädlicher Wirkungen des Arzneimittels. Riskioinformation des BfArM vom 09.02.2012): Das BfArM hat im Zuge neuerer Erkenntnisse seine Bewertung des Arzneimittels Ukrain erweitert und stuft Ukrain nun als bedenkliches Arzneimittel ein. Dies erfolgte vor dem Hintergrund, dass nach aktuellem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass Ukrain bei dem vom Hersteller vorgesehenen Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Diese Einstufung hat zur Folge, dass Ukrain in Deutschland weder als Arzneimittel in Verkehr gebracht noch bei Patienten angewendet werden darf. Das BfArM weist insbesondere Angehörige von Heilberufen darauf hin, dass damit auch der Import von Ukrain verboten ist.

Die europäische ENEA lehnte Ukrain als so genanntes Orphan-Arzneimittel (Arzneimittel gegen seltene Krankheiten) wiederholt und zuletzt 2008 ab.http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/2007/2007120435969/dec_35969_de.pdf; http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/2007/2007120435969/dec_35969_de.pdf Die Food and Drug Administration (FDA) der USA hat mehrfach den Import von Ukrain untersagt.(Import Refusal Report. Refusal 582-9400132-6/1/1. Manufacturer Name: Nowicky Pharma. Importer’s Product Description: HERBS DERIVATIVE UKRAIN AMPL. JE 5ML. Refusal Date: 30-Jul-2004) Quelle: : http://www.esowatch.com/ge/index.php?title=Ukrain#ixzz1sqxvmyhO

Ergänzung: Laut http://www.psiram.com/ge/index.php/Thomas_Kroiss?COLLCC=2057090544&COLLCC=3697110624&  wurde Wassil Jaroslaw Nowicky  inzwischen 2012 wegen des Verdachts des Betruges verhaftet.

 

 

Advertisements

Kommentar verfassen

Trage deine Daten unten ein oder klicke ein Icon um dich einzuloggen:

WordPress.com-Logo

Du kommentierst mit Deinem WordPress.com-Konto. Abmelden /  Ändern )

Google+ Foto

Du kommentierst mit Deinem Google+-Konto. Abmelden /  Ändern )

Twitter-Bild

Du kommentierst mit Deinem Twitter-Konto. Abmelden /  Ändern )

Facebook-Foto

Du kommentierst mit Deinem Facebook-Konto. Abmelden /  Ändern )

Verbinde mit %s